Инсульт: важно не упустить первые

Описание Ишемический инсульт Википедия

Сотни лабораторий и институтов по всему миру пытаются разработать вакцину, защищающую от вируса иммунодефицита человека. Тратятся миллиарды долларов. Результатов,которые можно широко применять в здравоохранении, пока нет.

Казалось бы, какое отношение имеют клеточные технологии к этому грозному заболеванию, которым инфицированы миллионы человек по всему миру? В России стало модно критиковать и «снисходительно» относиться к клеточным технологиям. Чиновники от науки, которые вообще смутно представляют, о чем речь, с удовольствием говорят о недостаточной изученности проблемы, о возможной вредности клеточных технологий, что еще рано внедрять в клиническую практику эту стратегию лечения. В развитых странах ставят цель, используют современное оборудование, получают результат, государственный аппарат лишь создает условия, чтобы ученым было комфортно работать. Россия все более и более погружается в трясину отсталости и все большей зависимости от иностранных технологий.

Стивен Дикс (Steven Deeks)
Стивен Дикс (Steven Deeks), доктор медицинских наук, профессор отдела ВИЧ / СПИД инфекции университетского госпиталя Сан-Франциско, сопредседатель Международного общества по лечению СПИДа. В 1995 году впервые в мире применил клеточную трансплантацию для лечения СПИДа

Первую в мире операцию по пересадке стволовых клеток для лечения СПИДа сделали в США 14 декабря 1995 года в неспециализированном госпитале Сан-Франциско (SanFranciscoGeneralHospital). Пациент ДжеффГетти к тому времени уже был носителем вируса иммунодефицита человека на протяжении 14 лет, и врачи предрекали ему смерть в течение года. Идея подсадить больному костный мозг бабуина была основана на том, что обезьяны, как и другие животные, не болеют СПИДом, а потому их природная устойчивость к вирусу может быть передана иммунной системе человека и воспринята ею.

Пересадка костного мозга от обезьяны к человеку
Сама по себе пересадка костного мозга от обезьяны к человеку — это экспериментальная операция, на которую требовалось разрешение Управления по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food&DrugAdministration) США, и Джефф Гетти потратил 2 года на то, чтобы получить его. «Все равно я умру», — сказал он в интервью журналу TheTimes в июле 1995 года, сразу после того, как контрольным органом было принято положительное решение. «Но давайте попробуем найти какие-то ответы на вопросы, связанные с этой болезнью, а если эта операция еще и спасет меня, то я буду счастлив», — говорил тогда Гетти.


Джефф Гетти со своим партнером Кеннетом Клуелем

Сразу после операции состояние Джеффа Гетти заметно улучшилось, и он активно вклюился в общественную жизнь, принимал участие в демонстрациях по защите прав больных СПИДом, в испытаниях новых препаратов. Кстати, в то время, когда принималось решение о пересадке ему костного мозга от бабуина, еще не был разработан применяемый сейчас для улучшения состояния людей с иммунодефицитом лекарственный «коктейль», — он появился через год. Так или иначе, несмотря на факт, что вирус ВИЧ по-прежнему находился в его теле, этот человек прожил после трансплантации стволовых клеток бабуина не один год, а еще целых 11 лет полноценной жизни. В этот период он перепробовал все новейшие лекарственные средства против вируса иммунодефицита, разрабатываемые и рекомендуемые к применению. В возрасте 49 лет Гетти умер от остановки сердца, кроме СПИДа, он был болен раком. Подобно большинству больных СПИДом, под действием сильнодействующих противовирусных лекарств, у него были выведены из строя внутренние органы.

Джефф Шихи (Jeff Sheehy)
Джефф Шихи (Jeff Sheehy), тележурналист, представитель информационно-пропагандистской группы по ВИЧ / СПИДу в Калифорнийском институте регенеративной медицины, известный правозащитник ВИЧ инфицированных людей

Ученые отдали должное самому уникальному эксперименту. По словам Джеффа Шихи  из Калифорнийского института регенеративной медицины (CaliforniaInstituteforRegenerativeMedicine), «он помог осознать потенциал терапии ВИЧ с помощью стволовых клеток и приоткрыл дверь для трансплантации органов ВИЧ-инфицированным».

Немецкие гематологи Экхард Тиль (слева) и Геро Хюттер (справа)
Немецкие гематологи Экхард Тиль (слева) и Геро Хюттер (справа) на пресс-конференции рассказывают об исчезновении вируса из крови ВИЧ-инфицированного пациента в Берлине (12 Ноября 2008 г.)

Только через 12 лет более совершенная клеточная технология лечения синдрома иммуно-дефицита человека была реализована в Германии немецким гематологом Геро Хюттером (Gero Hütter) в берлинской больнице Charite. Тяжелобольному 39-летнему американцу N. (на тот момент его имя не разглашалось), у которого были выявлены лейкемия (опухоль системы крови) и СПИД, была осуществлена операция по пересадке клеток костного мозга (трансплантация костного мозга) от здорового донора. Доктор Хюттер намеренно пере-садил больному клетки костного мозга необычного донора, у этого человека была генетическая мутация естественного происхождения, делающая его невосприимчивым практически к любым штаммам вируса ВИЧ. У человека с такой мутацией изменен белок CCR5, через который вирус способен проникнуть внутрь клеток. Как и любой иной, вирус иммунодефицита способен размножаться только внутри клеток. Не попав внутрь, вирус не воспроизводит свои копии и уничтожается иммунной системой. Перед пересадкой был проведен обычный в подобных случаях курс лучевой и химиотерапии, убивающий у реципиента (кому пересаживают костный мозг) клетки костного мозга и всей иммунной системы.

Т-клетки с рецептором ССR5, поражаются ВИЧ, а без этого рецептора — не доступны для вируса
Т-клетки с рецептором ССR5, поражаются ВИЧ, а без этого рецептора — не доступны для вируса

После операции специалисты рекомендовали пациенту приостановить прием лекарственных препаратов, прописанных для борьбы со СПИДом, чтобы увеличить шансы новых клеток на приживление. Планировалось, что лечение будет возобновлено, когда вирус вновь проявится в крови. Спустя почти три года после трансплантации костного мозга у пациента не обнаруживается ВИЧ-инфекция ни в крови, ни во внутренних органах, ни в центральной нервной системе. Вирус иммунодефицита исчез из организма, и стандартные методики тестирования не находят его следов.

В начале июня 2011 года в Германии было официально объявлено о случае полного исцеления от вируса СПИДа. «Наши результаты позволяют предполагать с высокой степенью достоверности, что лечение ВИЧ-инфекции завершилось успешно», — заявили лечащие врачи Геро Хюттер и Томас Шнайдер. Медики раскрыли инкогнито пациента и рассказали, что три года назад к ним поступил пациент N., а именно Тимоти Рэй Браун.

Первый человек, у которого зарегистрировано излечение от СПИДа
Тимоти Рэй Браун, БЕРЛИНСКИЙ ПАЦИЕНТ, первый человек, у которого зарегистрировано излечение от СПИДа

Справка. Известно, что около 1% представителей белой расы, проживающих в Северной и Западной Европе, имеет мутацию CCR5-Δ32, которая делает практически невозможным их заражение вирусом ВИЧ. Эта затрагивающая делеция приводит к тому, что клетки человека (в том числе и иммунной системы) перестают нести на своей поверхности рецепторный белок CCR5, который использует ВИЧ для инфицирования. И медики, проводившие терапию Тимоти Брауна стволовыми клетками, в качестве донора клеток избрали носителя именно этой мутации.

Разумеется, и эта технология далеко не совершенна. Во-первых, тяжело подобрать подходящего донора, трансплантация костного мозга рискованная операция, потому что ей предшествует курс лучевой и фармакологической терапии, который сам по себе может быть губительным для пациента. Во-вторых, может развиваться выраженная реакция «трансплантат против хозяина», когда пересаженный костный мозг донора атакуеторганизм реципиента. В силу тех или иных причин технология трансплантации костного мозга убивает до 30% пациентов.

Профессор Аксель Р. Цандер (Axel R. Zander)
Профессор Аксель Р. Цандер (Axel R. Zander), доктор медицины, доктор наук, почетный доктор, профессор гематологии и онкологии, директор отделения трансплантации крови и костного мозга Университетской клиники Гамбург — Эппендорф

Идея лечения ВИЧ-положительных пациентов с лейкозом крови с помощью клеточных технологий нашла логическое продолжение в исследованиях немецкого профессора Акселя Цандера. Цандер предложил не искать донора с относительно редкой мутацией, а блокировать CD4-рецептор гемопоэтических клеток костного мозга обычного здорового донора методами генных технологий на подготовительном или предтрансплантационном этапе. То есть по комплексу гистосовместимости и группам крови подбирается здоровый донор, у которого производится забор костного мозга. Выделяются гемопоэтические стволовые клетки, которые в условиях специализированной лаборатории подвергаются инфицированию ретровирусным вектором. С помощью этого вируса осуществляется перенос генетического материала — мутантного гена, кодирующего измененный CD4-рецептор лимфоцитов. При трансплантации пациентам генетически модифицированные клетки восстанавливают гемопоэз, и количество устойчивых к ВИЧ иммуноцитов стремительно растет. ВИЧ теряет возможность проникать внутрь иммунных клеток и постепенно выводится из организма. Клинические исследования метода ведутся с 2009 года совместно с учеными из США на десяти пациентах. Получены первые обнадеживающие результаты


Тимоти Хенрич (Timothy J Henrich, MD)
Тимоти Хенрич (Timothy J Henrich, MD), врач-инфекционист Brighamand Women's Hospital в Бостоне, медицинский инструктор Гарвардской медицинской школы

Группа американских врачей из госпиталя Бригам в Бостоне представила доклад, в котором сообщалось, что им удалось добиться исчезновения вируса из крови у двух пациентов-мужчин, больных ВИЧ. Эти пациенты заразились ВИЧ около 30 лет назад. У обоих мужчин, так же как у Тимоти Рэя Брауна, развился рак — лимфома, лечение которой потребовало пересадки донорского костного мозга. Эти пациенты, в отличие от Брауна, получили костный мозг от обычных доноров, без защитной мутации, а после трансплантации продолжали прием антиретровирусных препаратов. У обоих мужчин после транс-плантации развилось осложнение — болезнь «трансплантат-против-хозяина», когда донорские иммунные клетки атакуют клетки хозяина, которые они распознают как чужие. Как полагают Хенрич и его коллеги, именно это осложнение помогло пациентам избавиться от ВИЧ-инфекции. Антиретровирусные препараты защищали донорские клетки от вируса, а они разрушали пораженные вирусом СПИДа клетки реципиента. Процесс очищения от вируса после трансплантации длился десять месяцев, в результате у обоих пациентов из крови вирус иммунодефицита исчез. 

БОСТОНСКИЕ ПАЦИЕНТЫ
После пересадки костного мозга в крови одного из пациентов не фиксировалось присутствие вируса ВИЧ в течение двух лет, у другого — в течение четырех лет. Оба пациента прекратили прием антивирусных препаратов. У одного из них с этого момента миновало 15 недель, у другого — семь, на эти сроки наблюдения признаков возвращения вируса не было обнаружено.

Даниэль Кьюритцкес (Daniel Kuritzkes)
Даниэль Кьюритцкес (Daniel Kuritzkes), также участвовавший в лечении «бостонских пациентов», считает, что еще рано делать выводы о том, вылечились ли Бостонские пациенты от ВИЧ или нет

Чтобы подтвердить факт излечения, врачи должны в течение многих лет наблюдать за пациентами, поскольку вирус может скрываться в различных органах и тканях человеческого организма, например, в головном мозге и желудочно-кишечном тракте, которые способны в течение десятилетий быть убежищем для вируса.

Сенсации не произошло. После отмены противовирусного лечения вирусные частицы ВИЧопять появились в крови пациентов. У одного — через 12 недель, а у второго — через 32 недели после прекращения приема лекарств. Несмотря на такую нерадостную информацию сейчас обо «бостонских» пациента принимают антиретровирусные препараты и находятся в добром здравии.

И все же история лечения «Бостонских пациентов» получила интересное продолжение. Ученые в Австралии так же провели трансплантацию стволовых клеток больным ВИЧ-инфекцией для лечения внезапно возникшего злокачественного заболевания системы крови, сопутствующего инфекционному процессу. Трансплантация «чужих» стволовых клеток привела к снижению концентрации ВИЧ в крови пациентов-реципиентов клеток до значений, не определяемых современными диагностическими тестами.

Дэвид Купер (David Cooper)
Дэвид Купер (David Cooper), профессор, директор Института Кирби при Университете Нового Южного Уэльса в Сиднее (Австралия)

Руководитель исследования профессор Дэвид Купер сделал важный вывод. Несмотря на то, что пациенты в Институте Кирби после трансплантации стволовыхклеток продолжают получать антиретровирусную терапию, только прием этих лекарств не смог бы стать основной причиной снижения концентрации опасного вируса до столь низких значений.Очевидно, что вынужденная трансплантация костного мозга пациентам с ВИЧ-инфекцией влияет на резервуары вируса в человеческом организме таким образом, что удается эффективно снизить концентрацию вируса иммунодефицита в периферической крови до значений, которые не определяются диагностическими тестами, либо, возможно, позволяет полностью очистить кровь от вирусных частиц. Купер не утверждает, что этих пациентов ему удалось полностью излечить от ВИЧ-инфекции, но это важное достижение, которое позволяет вывести из организма вирусы, и существенно продлить жизнь, а также помочь ученым понять, как можно влиять на иммунную систему для ликвидации резервуаров ВИЧ и исцеления больных.

International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials
Независимо от этих исследований международная научная группа International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials (IMPAACT, США), изучающая ВИЧ и СПИД у новорожденных, детей, подростков и беременных женщин, пытается разработать новый способ лечения ВИЧ-инфекции с помощью клеточной трансплантации. Ученые пытаются повторить успех лечения «Берлинского пациента», вводя в организм ВИЧ-инфицированных детей и подростков пуповинную кровь, полученную из плаценты и пуповины  новорожденных деток, резистентных к ВИЧ и несущих мутацию белка CCR5.

«Сангамо»
Американские  ученые из биомедицинской компании «Сангамо» с коллегами из Абрамсоновского центра изучения рака (AbramsonCancerCenter) медицинского факультета Пенсильванского университета в Филадельфии разработали генноинженерную технологию управляемого воздействия на  ген CCR 5 в живых клетках ВИЧ-инфицированных людей, в результате было достигнуто желаемое стойкое повреждение ДНК, аналогичное мутации CCR 5 — дельта-32. От инфицированных пациентов забиралась кровь, в специальной лаборатории выделялись лимфоциты, которые подвергались генетическим изменениям. Генетически измененные лимфоциты  пациентов, устойчивые к вирусу иммунодефицита человека, — это и есть препарат SB 728 T.

Сначала  препарат SB 728 T ученые испытали invitrumна клеточной культуре человеческих лимфоцитов — CD 4 T клетках. Эти клетки называют Т-хелперами, так как оказывают помощь другим клеткам в организации иммунного ответа. CD 4 T клетки служат основной мишенью для атаки вируса ВИЧ, в результате их количество резко падает, что катастрофически снижает иммунитет.Введение в популяцию лимфоцитов генно-модифицированных CD 4 T клеток с искусственной мутацией гена CCR 5 показало, что измененные клетки успешно в ней размножаются. Популяция таких измененных лимфоцитов оказалась устойчивой к заражению вирусом ВИЧ-1. Эффект был длительным: с течением времени эти клетки не погибали под действием вируса, а продолжали размножаться.

Лечение людей с ВИЧ-инфекцией включало однократное введение клеточного препарата SB- 728 -T, это приводило к долгосрочному увеличению количества CD4 (до 3-х лет у некоторых пациентов). Долгосрочные увеличение количества CD4 коррелируют с повышением CD4+ клеток центральной памяти и стволовых клеток иммунологической памяти.

Семь из девяти пациентов показали снижение уровня ДНК ВИЧ в крови.

Пабло Тебас (Pablo Tebas)
Пабло Тебас (Pablo Tebas), специалист по инфекционным заболеваниям из Университета Пенсильвании, лечащий врач «пациента из Трентона».Он считает, что уже есть хоро-шие методы лечения ВИЧ. Их разработка является одним из самых больших успехов современной медицины

Уходящий год дал миру историю «пациента из Трентона». Это один из шести пациентов, которые получали экспериментальную клеточную иммунотерапию SB-728.Терапия SB-728 оказалась неуспешной у пяти пациентов, и лишь у «трентонского пациента» более 13% CD4 клеток были лишены гена CCR5 после терапии, что в два раза больше, чем у других участников исследования. Это связывают с тем, что «трентонский пациент» был гетерозиготенпо мутации CCR5.

В отличие от «берлинского пациента», пациент из Трентона не излечился от ВИЧ-инфекции, но он обнаружил способность контролировать вирусную нагрузку на неопределяемом уровне без антиретровирусной терапии в течение 12 недель. Данные этого исследования позволили предположить, что всего лишь 10% CD4 клеток, свободных от ВИЧ, позволяют может позволить иммунной системе бороться с вирусом. В настоящее время исследователи ищут пути увеличения процента CCR5-дефицитных клеток у пациентов, не имеющих никаких мутаций в отношении генов данного рецептора.

Нами исследуется возможность химеризации иммунной системы больного СПИДом генетически устойчивыми клетками-иммуноцитами с мутацией дельта-32 для создания клонов клеток, неприступных для внедрения вируса и способных его уничтожить в организме больного. Новейшие данные свидетельствуют о реальности подобной технологии. Важнейшая отличительная особенность нового подхода состоит в исключении режима миелоабляции (уничтожения у пациента собственного костного мозга), что значительно снижает медицинские риски, ведет к уничтожению ВИЧ и создает предпосылки для широкого внедрения технологии в клиническую практику.

ВИЧ-инфекция скоро будет побеждена, как и вирусный гепатит С. Разработаны биофармакологические препараты гарантирующие полное излечение от ВГЧ. В настоящее время по оценкам ВОЗ около 3% мирового населения мира (170 млн) инфицировано вирусом гепатита С. У 3–10% инфицированных в течение примерно 20 лет развивается цирроз печени с возможным последующим развитием гепатоцеллюлярной карциномы.

Эдвард Гейн (Edward Gane)
Эдвард Гейн (Edward Gane), профессор медицины в университете Окленда, главный гепатолог и заместитель директора в Окленд городская больница, заведующий отделом по трансплантации печени (Новая Зеландия)

CROI 2013
На 20-й Конференции по Ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2013) в Атланте Эдвард Гейн доложил результаты клинических исследований эффективности препаратов для терапии гепатита С (трудно поддающегося излечению вируса генотипа 1), производимых американской биофармацевтической компанией GileadSciences.  Установлено, что сочетание софосбувира (sofosbuvir) и ледипасвира (ledipasvir) способно безопасно избавить от вируса абсолютное большинство пациентов вне зависимости от предыдущей истории лечения болезни, особенностей ее течения и наличия осложнений.Эти препараты являются противовирусными агентами прямого действия, направленного на разные стадии жизненного цикла вируса гепатита С (ВГС), препараты принимаются в форме таблеток, и, более того, такая терапия позволяет избежать введение в инъекциях интерферона и его многочисленных побочных эффектов.

Вирус гепатита С
Вирус гепатита С (ВГС, HCV) представляет собой небольшой (55-65 нм в размере) сферический РНК-содержащий вирус из семейства Flaviviridae

Вирус размножается в основном в гепатоцитах печени, где, по оценкам, ежедневно каждая инфицированная клетка производит около пятидесяти вирионов (вирусных частиц). Вирус может также реплицировать в мононуклеарных клетках периферической крови, что способствует высокому уровню иммунологических нарушений, обнаруживаемых у инфицированных хроническим гепатитом С.  Инфицирование одним генотипом не дает иммунитета против инфицирования другим типом, поэтому возможно одновременное заражение двумя и более штаммами. В большинстве из этих случаев, одиниз штаммов доминирует над другим.

Достижения генетики позволили полностью прочитать геном вируса гепатита С.

Структура генома ВГС
Структура генома ВГС

Точка приложения Софосбувира
Точка приложения Софосбувира

Действие препаратов направлено на неструктурные белки ВГС. Софосбувир  -нуклеозидный  ингибитор РНК-полимеразы, направлен на подавление фермента NS5B, который обеспечивает синтез молекул РНК вируса и его воспроизводство. А ледипасвир — подавляет активность репликативного комплекса NS5A вируса — синтез интерферонустойчивого белка.

В ходе испытаний участники получали терапию 400 миллиграммов софосбувира и 90 миллиграммов ледиспавира перорально раз в день, а у части к этой комбинации был добавлен рибавирин. Длительность курсов варьировалась от 8 до 12 недель. В итоге устойчивый вирусологический ответ (отсутствие РНК вируса в крови) через 12 недель от начала терапии был зафиксирован в среднем у 97 процентов участников. В группах, принимавших помимо софосбувира и ледиспавирарибавирин, излечение было стопроцентным.

Итак, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), утвердило новый препарат Совальди (Sovaldi) от фармацевтической компании Pharmasset.

Совальди (Sovaldi)

Структура Софосбувира
Структура Софосбувира

Софосбувир — это дефектный аналог нуклеотида — пролекарство, которое уже в организме человека метаболизируется до активного противовирусного средства 2'-deoxy-2'-α-fluoro-β-C- methyluridine-5'-трифосфата, которое встраивается в геном вируса и нарушает синтез  NS5B протеина (вирусная РНК-полимераза), таким образом препятствует размножению вируса гепатита С.

Даниэль Фирер (Daniel Fierer)
Специалист по инфекционным болезням Даниэль Фирер (Daniel Fierer) отмечает, что очень важно, отсутствует лекарственная устойчивость вируса в отношении софосбувира, это необыкновенно эффективный препарат, а такое бывает очень редко

Всего лишь одна таблетка в день, оказывает невероятно мощный эффект и не вызывает лекарственной устойчивости.

Структура Ледипасвира
Структура Ледипасвира

Цена лекарства запредельна. Производитель планирует, что одна таблетка Совалди (Sovaldi) будет стоить 1000 долларов, а полный 12-недельный курс лечения обойдется в 84 тысячи (84000) американских долларов.

Дэвид Томас (David L. Thomas)
Дэвид Томас (David L. Thomas), профессор медицины

Столь высокая стоимость лекарства уже вызвала возмущение. Так, директор отдела инфекционных заболеваний в Университете Джона Хопкинса (США) Дэвид Томас, считает, что беспрецедентно высокая цена препарата от гепатита С является препятствием для развития здравоохранения во всем мире.

Харвони
Харвони — первый комбинированный препарат прямого действия эффективно излечивающий гепатит С, состоит из комбинации двух лекарств — Софосбувира и Ледипасвира. Препарат прошел оценку по облегченной процедуре, этот механизм регистрации используется для ускорения предоставления доступа к новым препаратам, в которых нуждается большое количество пациентов.

Компания-производитель «GileadSciencesInc», объявила, что стоимость 12-недельного курса лечения гепатита С составит $94 500. Gilead прогнозирует, что выручка от продажи лекарств от гепатита С за 2014 год составит 12 млрд. американских долларов.

Источник: http://www.limbt.com/page/25/

Это стоит посмотреть